Эволюцию молекулы ДНК человека и молекулы РНК различных вирусов можно описать фразой из «Алисы в Зазеркалье» Льюиса Кэролла: «Бежать со всех ног, чтобы только остаться на том же месте», — считает Георгий Базыкин, эволюционный биолог, профессор Сколтеха, заведующий лабораторией молекулярной эволюции ИППИ РАН и PhD Принстонского университета.
В рамках курса «Разберём на молекулы» 18 мая в Ельцин Центре он прочитал лекцию о коэволюции патогенов и их хозяев. На примере вирусов гриппа, иммунодефицита человека (ВИЧ) и коронавируса эксперт продемонстрировал, как эволюцию движет один и тот же механизм: увеличение способности мелких биологических объектов выжить в агрессивной среде — внутри организма человека.
Эволюция продолжается
Обычно эволюция ассоциируется с делами давно минувших лет, — начал своё выступление Георгий Базыкин, — но пример пандемии показал, что она имеет прямое отношение к современности. Более того: от успешности эволюционного процесса зависит наше благосостояние и выживание. Речь идёт не о динозаврах, а об эволюции двух взаимодействующих систем — нашего вида и мелких биологических объектов, с которыми мы взаимодействуем. Ключевую роль в этих изменениях имеют молекулы ДНК в клетках человеческого организма, а также РНК, которая носит характер основного носителя информации у вирусов и промежуточного у нас. Это своего рода текст из четырехбуквенного белкового «алфавита».
По словам биолога, из поколения в поколение происходит совместное изменение двух таких текстов: один находится в клетках нашего организма, другой — в патогенных вирусах. Текст меняется в результате случайных ошибок при копировании — мутаций. Сохранению полезных мутаций способствует естественный отбор: полезной является та, что положительно сказывается на количестве потомков.
Современная наука позволяет сравнивать геномы людей и изучать, какие следы в них оставили эволюционные процессы. Некоторые мутации оказались полезными и распространились. Самый известный пример касается регуляторной последовательности генолактазы, которая проявляется в младенчестве у всех млекопитающих, и позволяет переваривать лактозу — сахар молока. У большинства млекопитающих она «выключается» по достижении зрелого возраста. Однако у некоторого количества людей произошла мутация — ген остаётся проявляющимся.
Мутации, которые «сломали» этот выключатель, в разных популяциях Земного шара разные, но имеют один и тот же эффект. Они возникли приблизительно 10000 лет назад, в момент одомашнивания крупного рогатого скота, и широко распространились благодаря естественному отбору.
Как проследить, что мутация стала полезной и прижилась? Самое простое — выровнять друг под другом последовательности аминокислот одного и того же белка у человека и у шимпанзе — нашего ближайшего родственника. Чем больше несовпадений, тем больше естественный отбор «старался» изменить копируемый белок в ходе эволюции.
Например, актин — важный для клеток мускулатуры белок — полностью совпадает у человека и шимпанзе. А вот белок HLA-B — человеческий лейкоцитарный антиген, играющий важную функцию в иммунной системе, имеет очень большие различия с обезьяньим аналогом.
Человек и шимпанзе произошли от общего предка 8 миллионов лет назад. Между видами большие различия в рационе питания, количестве шерсти на теле, способе передвигаться и в объёме мозга (у человека он больше в четыре раза). Казалось бы, в геноме должны быть серьёзные отличия в белках и функциях, отвечающих за эти изменения, но ничего подобного!
— Когда мы смотрим на все 25 тысяч генов в геноме и ищем наиболее сильно эволюционировавшие гены, мы видим, что сильнее всего изменены те, что связаны с иммунитетом и защитой организма на клеточном уровне. Основной фактор, влияющий на нашу эволюцию, — не прямохождение, а постоянная адаптация к новым условиям среды, которые создавали наши патогены, — отметил Георгий Базыкин.
Молекулярная «гонка вооружений»
У патогенов, в свою очередь, быстро эволюционируют гены, связанные с необходимостью нападать на нас с вами, — продолжил эксперт. — Показателем эффективности этой молекулярной «гонки вооружений» является так называемое «базовое репродуктивное число»: количество других людей, которое может заразить один инфицированный.
Если оно меньше единицы — эпидемия сходит на нет. Если равно единице — это равновесное состояние. Если больше на протяжении долгого времени — может случиться пандемия.
Базовое репродуктивное число зависит от свойств вируса: вирус «заинтересован» в том, чтобы его максимизировать. Происходят мутации, которые усиливают его способность заражать большее число людей. Какие события должны произойти, чтобы вирус стал новым патогеном?
Во-первых, должна случиться интродукция из природного резервуара в человеческую популяцию. Такого происходит много, но большинство случаев вирусного заражения человека от животного прерывается, так как вирус не адаптируется к передаче от человека к человеку.
Некоторые цепочки передачи могут все же произойти. Так, птичий грипп убивает 70 процентов заболевших. В основном это заражения от сельскохозяйственных животных, но был зафиксирован и случай заражения девочки от дедушки. Патоген должен измениться, произвести мутации, чтобы заражение одного человека от другого стало более эффективным. Георгий Базыкин рассказал о механизмах эволюции вирусов на примере трёх наиболее известных вирусов — ВИЧ, грипп и SARS-CoV-2.
У них много различий, но общим является то, что у каждого есть белки на поверхности, которые заметны иммунной системе человека. Именно эти белки естественный отбор заставляет меняться как можно быстрее — вирусам «интересно» делать их непохожими на те, что были до этого, чтобы иммунная система все время сталкивалась с чем-то новым.
Откуда взялся ВИЧ?
Вирус иммунодефицита человека — большая проблема современного общества. В Африке южнее Сахары количество инфицированных доходит до 23 процентов населения (Ботсвана). В России примерно 1 процент населения ВИЧ-положительны, и это число продолжает расти.
ВИЧ стал известен в 1980-х годах, и считалось, что примерно в это время он и возник. Однако генетические исследования опровергли это мнение. Для этого учёные построили так называемое «эволюционное дерево» вируса иммунодефицита обезьян (SIV) у представителей разных видов приматов. И обнаружили предковую последовательность, которая, по-видимому, и «перепрыгнула» из обезьяны в человека. Вероятнее всего, это случилось в долине реки Конго.
Каким образом это произошло — вопрос открытый. Во многих африканских странах южнее Сахары на протяжении многих веков распространены рынки, на которых можно купить любую дичь, в том числе и разделанного шимпанзе. Легко представить, что мясник освежевал тушу, порезался, и кровь животного попала в его кровь, но это только догадки.
Гораздо легче исследователям было выяснить, когда это произошло. Они выстроили график, по оси X, расположив дату обнаружения той или иной последовательности SIV и ВИЧ, а по оси Y — то, насколько она непохожа на другие последовательности. Экстраполяция результатов дала приблизительно 1930-й год, а не середину или конец XX века, как считалось ранее.
Таким образом, в течение большей части прошлого столетия вирус оставался незамеченным в человеческой популяции. Возможно, в Африке он убивал целые деревни, но об этом никто не знал. Но когда в 1980-х он оказался в Западной Европе, Северной Америке и СССР, вирус стал интенсивно исследоваться и его обнаружили.
ВИЧ — один из наиболее быстро эволюционирующих объектов, которые известны. Внутри конкретных индивидов вирус накапливает разнообразие. Некоторые из мутаций оказываются полезными и распространяются. Именно поэтому ВИЧ — сложный объект для иммунной системы. Это можно сравнить со стрельбой по движущейся цели.
При этом у людей существуют варианты генов, которые дают некоторую защиту от ВИЧ. Например, разновидности человеческого лейкоцитарного антигена (это чрезвычайно изменчивый белок, который может ловить различные патогены) HLA-B14, B27, B51, B57 способны атаковать варианты ВИЧ более успешно, чем другие.
Однако у ВИЧ есть своя собственная мутация, которая может уходить от этих вариантов белка. И в тех городах и странах, где у людей они встречаются чаще, распространяется более устойчивый к ним вариант ВИЧ. Таким образом, разнообразие людей отражается в разнообразии вируса в результате естественного отбора, и наоборот.
Побеждённый грипп
Если у ВИЧ мутации происходят в масштабе лет и внутри одного пациента, то мутации гриппа происходят за месяцы в рамках всего человечества. Успешными оказываются варианты, устойчивые к групповому иммунитету, — те, которыми мы в прошлом году не болели. Эта сила толкает эволюцию гриппа всё дальше.
В северном полушарии люди болеют зимой, в южном — летом (т.е. их зимой), и обычно это одна и та же версия вируса со сдвижкой на полгода. Как правило, мы болеем гриппом типа H3N2. Эпидемия 2004/2005 года создаётся единственным вариантом, который болтался в 2003/2004. Он вытесняет собратьев и становится основным в следующем году.
Благодаря этому к эпидемии гриппа мы можем подготовиться, создав вакцину против этого варианта. Главная задача — какой выбрать штамм для вакцины следующего года. В минувшем марте эксперты ВОЗ встречались, чтобы обсудить, вакцины для каких вариантов гриппа закладывать на 2022/2023 год для Северного полушария. Обычно готовят 3-4 разновидности вакцины, но иногда ВОЗ промахивается. Самое простое, что можно сделать, — взять варианты, которые наиболее не похожи на предка. Часто именно это и позволяет угадать с нужным вариантом вакцины.
Ковид: прошлое, настоящее и будущее
Вирус SARS-CoV-2 благодаря пандемии — один из самых исследованных вирусов: у учёных есть последовательности десятков миллионов его образцов. Наукой определено, от кого произошёл вирус и когда это случилось (ноябрь–декабрь 2020 года), то же касается и его разновидностей.
По словам Георгия Базыкина, его коллеги провели анализ нового вируса в феврале 2020 года, как только появились первые генетические последовательности — через несколько недель после описания первых случаев. Сразу стало понятно, что он эволюционно близок к известным коронавирусам из популяции летучих мышей.
В ходе дальнейших исследований оказалось, что SARS-CoV-2 оказался не прямым потомком другого вируса, а является результатом рекомбинации — перемешивания разных кусков вирусов, существовавших до этого. Учёный убеждён, что это случилось в естественных, а не лабораторных условиях — эпицентрами заражения стали два уханьских рынка, а не вирусологический институт.
— Когда есть столько данных и объект настолько значимый — убивает десятки миллионов людей и наносит триллионные убытки, — интересно разобрать его в более мелких деталях. Секвенируя вирус, можно неплохо проследить его историю. В составе — около 30 тысяч нуклеотидов («букв»). Он приобретает мутации со скоростью примерно 1 на 1000 нуклеотидов в год. Это означает, что на каждые 2-3 передачи, примерно раз в 15 дней, происходит изменение в геноме. Это позволяет отследить, как вирус передавался и менялся с течением времени.
В результате исследований, например, выяснилось, что в Россию вирус привезло множество разных людей примерно в одно и то же время — «нулевого пациента», который определил судьбу эпидемии в нашей стране, не было.
Ещё одно исследование, которое попытались провести учёные, — насколько были эффективны меры, связанные с закрытием границ. Оно показало, что некоторое снижение скорости мутации вируса произошло с марта по июнь–июль 2020 года, но это снижение было неполным и недостаточным.
Новые варианты SARS-CoV-2 с новыми свойствами начинали распространяться под воздействием естественного отбора. В большинстве стран наблюдалась похожая динамика: приходила альфа, потом дельта и, наконец, омикрон. По данным на апрель этого года варианта дельта в России не осталось — только омикрон ba.2, более новый и приспособленный.
Что произойдёт с коронавирусом дальше? Эволюция под воздействием естественного отбора может происходить двумя разными путями: либо уходом от иммунного ответа, либо увеличением трансмиссивности.
С точки зрения вируса, и то и другое хорошо, так как увеличивает его репродуктивное число. Разные варианты по-разному с этим справляются, выбирая разные стратегии. Например, дельта научилась лучше адаптироваться к жизни в организме человека. А омикрон хорошо заражает тех, кто уже болел раньше.
При этом, по мнению Георгия Базыкина, нет гарантий, что не возникнет новый вариант коронавируса, который сможет реализовать обе стратегии, значительно увеличив репродуктивное число. А это значит, что расслабляться по поводу SARS-CoV-2 рано.
— Мы часто используем как метафору фразу из «Алисы в Зазеркалье»: «Здесь нам приходится бежать со всех ног, чтобы только остаться на том же месте». Это суть коэволюции патогенов и их хозяев: патогены мутируют гораздо быстрее, и карты в их руках. Вирусу совершенно всё равно, какие в мире происходят конфликты, — он свободно распространяется, и, например, сегодня Северная Корея спустя два года наступила на те же грабли, что всё человечество в 2020-м.
Завершая своё выступление, Георгий Базыкин заявил о желательности появления глобальной системы мониторинга вирусов, подобно той, что предупреждает человечество о потенциально опасных метеоритах.
